近日，来自美国迈阿密大学和法国图尔大学的科研团队在《自然通讯》杂志上发表了他们的革命性成果。科学家成功从羊驼中分离出一种特化纳米抗体，在应激性抑郁小鼠模型中取得快速、持久的效果，为抑郁症的治疗提供了新思路。近年来，源自骆驼的小蛋白质纳米抗体利用其独特的生物学特性，借助AI（人工智能）的翅膀，在全球生物医学领域掀起了一场“小、大能量”的革命。重新定义抗体：从“装甲重骑兵”到具有更大灵活性和穿透力的“特种部队”。这些抗体可以靶向传统抗体难以达到的目标。它们也可以理解为体内的“巡逻卫士”。这些是人类免疫系统产生的特殊类型的蛋白质。其优先玛丽的使命是识别并消灭外来入侵者（例如细菌、病毒和称为抗原的毒素）。要了解纳米抗体的重要性，我们必须首先进入人体免疫系统的微观世界。对于人体免疫系统来说，常规抗体就像重装骑兵。它分子量大，结构复杂，战斗效果强大。然而，由于其“体积大”，当面对疾病靶点（治疗疾病时药物攻击的“特定靶点”或“钥匙孔”）表面的狭窄凹槽或密集组织空间时，它们往往无能为力。如今，纳米抗体更像是微观世界中战斗中敏捷的“特种部队”。它们源自骆驼和羊驼等动物。它的尺寸非常“小”，直径仅为2.5纳米（一纳米相当于十亿分之一米），长度为4纳米，分子量仅为常规的十分之一等抗体。这种“小”提供了极高的灵活性和穿透力。纳米抗体的故事始于1993年。比利时科学家在研究羊驼血液时，首次发现了一种仅由“重链”（构成抗体分子的两条主要多肽链之一，分子量比轻链更高）组成的抗体。这意味着“抗体必须由轻链和重链组成”。它违背了传统的理解。与传统抗体相比，纳米抗体具有三个独特的优势。首先，它很容易获得，这意味着你可以并且穿透你的盲点。传统抗体具有多个结合位点和广泛的结构。纳米抗体具有单一结合位点，但关键区域通常较长且呈凸形。它们就像细细的探针，可以深入到隐藏在病毒蛋白中的酶的活性口袋和凹槽中，直接击中致病源。传统抗体无法达到的目标。极简的结构提供了独特的生存智慧。其次，它非常稳定，生存能力强。传统抗体结构复杂且环境敏感，往往需要冷链运输和低温储存。纳米抗体结构紧凑，即使在高温和极端酸性和碱性环境下加工后也能保持结构完整性。这意味着未来有可能将其开发为口服片剂和吸入喷雾剂，这将大大提高患者用药的便利性。第三个是可及性，或者说打破障碍的可能性。研究预测，纳米抗体也有望跨越著名的“脑保护屏障”（即血脑屏障）。这堵紧密排列的细胞“铁墙”阻挡了98%的小分子药物和几乎所有的大分子生物药物，这是最大的障碍之一用于治疗阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等脑部疾病。纳米抗体结合其微小的尺寸和特定的分子工程，可以利用特殊的通道进入脑组织，为神经系统疾病的治疗开辟新思路。加速全球研发：展示在多个领域的潜在应用，以解决免疫肿瘤学、神经系统疾病、传染病、自身免疫性疾病等问题。从科学发现到治疗药物，纳米抗体药物的转型路径日益成熟。从羊驼等动物中分离出抗原特异性纳米抗体，通过人源化、结构优化等工程技术，逐步转化为适合人体的候选药物分子。然后经过临床前安全性评价、大规模生产和临床试验验证，才成为真正的药物。目前，各地各大制药企业世界正在大力投资纳米抗体药物的开发。其应用领域包括免疫肿瘤学、神经系统疾病、感染性疾病和自身免疫性疾病，特别是基因治疗和细胞治疗领域显示出巨大的潜力。 2018年，美国食品和药物管理局批准了第一个纳米抗体药物，用于治疗血栓性血小板减少性紫癜（一种罕见的血液疾病）。这种疾病会导致患者体内血小板异常聚集，导致严重出血。常规治疗需要多次血浆置换。这种新药就像一个精准的拦截器，专门阻断导致症状恶化的特定环节，显着降低治疗难度和死亡率。纳米抗体之所以出名，是因为它们在冠状病毒大流行期间的表现。病毒不断变异，传统抗体识别的靶标也在不断变异。因此，即使研发出很多抗体药物ed，它们可能会因病毒突变而变得无效。因此，科学家们将注意力集中在病毒最保守和隐藏的区域。即使病毒的某些部分发生突变，纳米抗体仍然可以发挥作用。复旦大学的一个研究团队利用纳米抗体尺寸小、渗透深的优势，设计了能够识别病毒保守结构域的广谱中和抗体。它穿透病毒狭窄而隐蔽的凹槽，实现强力中和，有效阻断病毒进入人体细胞。免疫系统加速消除入侵病毒，显着减少组织损伤并减轻疾病症状。同时，科学家还可以通过连接识别不同位点的纳米体来构建“多价分子”，就像积木一样，pto同时阻断病毒的多个部分，有效应对突变株。将目标从可变区域转移到更保守和更稳定的区域病毒结构的隐藏部分可以更好地应对多种高度突变的病毒感染。目前，全球范围内正在开发针对冠状病毒、流感病毒、HIV等广谱中和的候选纳米抗体，并且有多个候选抗体正在进入临床试验。美国和法国科学家之间的最新合作进一步扩大了纳米抗体的应用范围。对于压力引起的抑郁症，传统药物往往起效缓慢并且具有严重的副作用。研究小组发现激活大脑中与情绪调节相关的关键受体。为此，我们使用纳米抗体在小鼠模型中展示了快速且持久的效果。此前，一个法国团队开发了一种纳米抗体，针对与精神分裂症相关的关键大脑受体。外周注射后，纳米抗体可以穿过血脑屏障进入大脑，改善行为缺陷在小鼠模型中效果显着，且效果至少持续一周。这些发现不仅验证了纳米抗体治疗脑部疾病的可行性，还为精神分裂症、抑郁症等复杂精神疾病的治疗提供了解决方案。这表明转基因天然蛋白质可以成为调节大脑功能的先进工具，为患者带来新的希望。助推人工智能：当“大自然的恩赐”与“智能设计”相结合时，抗体设计有望变得更加精准，从而显着降低新药的成本和开发周期。如果说纳米抗体是大自然赐予的“原玉”，那么人工智能就是一种“点石成金”的能力。抗体药物的研发范式正在因人工智能而发生重大变化。传统的抗体检测基于通过免疫动物或建立大型库并重复测试来获得候选分子。这个过程就像是在水中找针一样。aystack 并需要时间和精力。最近，人工智能已经开始根据特定的目标图纸和结构直接设计相应的抗体序列。 2025年，诺贝尔化学奖得主、华盛顿大学科学家大卫·贝克领导的团队开发了一种生成式人工智能模型，可以从头开始生成特定抗原指定部分的纳米抗体序列。一些纳米抗体的结合构象达到了原子级的精度。这种“计算生成、实验验证、快速迭代”的新流程有望使抗体设计更加特异性和精确，显着缩短药物开发周期。我国纳米抗体药物研发已进入产业化验证阶段。复旦大学与腾讯人工智能研究院联合开发专用设计平台TFDesign-sdAb，在解决纳米抗体纯化、工业化等难题方面取得进展。化。例如，过去工业中普遍使用纳米抗体。它们不能直接与常用的纯化介质结合，导致生产成本较高。中国研究团队采用了d AI策略，“先生成，后排序”，让算法设计出数千种纳米抗体改造方案和选择性解决方案，不仅保留了治疗疾病的能力，而且完全适应传统工业生产流程。这就像为纳米体“缝制”了一个“接口”，可以安装在工业装配线上。研究结果表明，设计成功率达到100%。这意味着纳米抗体药物可以无缝集成到现有的大规模生产线中，显着降低生产成本。尽管发展前景广阔，但纳米抗体的全面采用仍面临许多挑战。 AI模型对纳米抗体独特结构的预测准确性仍需提高面对癌症和神经退行性疾病等复杂疾病，寻找更有效的靶点仍然是一个问题。如何更高效地克服生理障碍，实现多目标的协调控制也是未来研究的课题。总体而言，由于人工智能技术的快速进步和生物医药产业能级的飞跃，纳米抗体研发正进入黄金时代。纳米抗体的研发正在通过多智能体系统、大规模人工智能模型和高通量自动化实验平台的紧密集成而形成。这将是一条通向“基于计算的发现”的有效路径，不仅将大幅降低新药研发的成本和周期，也为复杂疾病的治疗开辟新的可能性。 （作者为著名教授复旦大学、上海壮志研究所副所长、上海合成免疫技术研究中心主任）
（编辑：魏金仁）